干细胞分化研究揭示心脏疾病的遗传基础

2012/11/2 9:31:17 翻译 廖联明 李夏静 翻译 【字体:

 

能分化为任何类型体细胞的胚胎干细胞的分化路径是由基因、结合DNA的蛋白质以及可修饰那些基因和蛋白质的分子之间的复杂的相互作用所决定的。

 

麻省理工学院生物学Laurie Boyer教授发表在9月13日在线版的《细胞》上的论文中概述了这些相互作用是如何引导干细胞发育为成熟心脏细胞的。这项研究首次研究了心脏细胞分化过程中的细节,此次研究可以帮助科学家更好地了解特定基因突变是如何导致先天性心脏缺陷的。它还可以帮助科学家建造人工心脏组织。

 

在细胞内,DNA被组织蛋白包围着,这将有助于控制基因在任何特定时间的表达。组蛋白可被不同的化学修饰标记,它会影响某一段特定的基因是否暴露或隐藏。这些修饰导致的结构性变化,可以作为其他因子的锚定点。这可使DNA或多或少的被其他因子所操纵,有助于确保不会在错误的时间表达基因。研究人员发现, 在干细胞分化过程中组蛋白的化学修饰模式迅速转变。此外,该模式揭示了可以活跃于不同阶段的基因以及控制这些基因的调控元件。

 

为了发现这些模式,研究人员将小鼠胚胎干细胞接种在实验室培养皿中并加入一些蛋白质和生长因子以诱导心脏细胞生长。这些细胞会经历四个不同的阶段,从胚胎干细胞到完全分化的心肌细胞(心肌是由这些细胞构成的)。在每一阶段,研究人员都会使用高通量测序技术来分析组蛋白的化学修饰及确定已表达了哪些基因。

 

研究人员发现,可以通过比较他们修饰模式以及是否能在特定的时间被转录来确定具有相关功能的组基因。研究人员还发现调节区与他们所控制的基因相距很远。许多这些区域都位于以前被认为是无功能的DNA片段上。“最近的研究显示,实际上许多这样的DNA在调节基因表达时扮演着非常重要的角色。

 

该研究团队还发现了促进心脏发育的转录因子(一种启动基因表达的蛋白质),它在调节区协同转录基因促进心脏发育中发挥了重要的作用。在以前就已经把许多这样的转录因子的缺陷与先天性心脏缺陷联系起来了。以往的全基因组测序研究表明:患有先天性心脏病或心血管疾病者其基因突变是很常见的。本研究得出的数据应该能帮助研究人员找出为什么这些变化会引起这样的疾病。

 

研究人员正在寻找其他的转录因子组合,这些转录因子会参与控制心脏的分化。他们也在研究此次发现的调控序列的变化,以弄清楚这些序列是如何引起先天性心脏病的及在成年后如何导致心血管疾病的易感性增加的。

 

-------------------------------------------------------------------------------

Journal Reference:

1.Joseph A. Wamstad, Jeffrey M. Alexander, Rebecca M. Truty, Avanti Shrikumar, Fugen Li, Kirsten E. Eilertson, Huiming Ding, John N. Wylie, Alexander R. Pico, John A. Capra, Genevieve Erwin, Steven J. Kattman, Gordon M. Keller, Deepak Srivastava, Stuart S. Levine, Katherine S. Pollard, Alisha K. Holloway, Laurie A. Boyer, Benoit G. Bruneau. Dynamic and Coordinated Epigenetic Regulation of Developmental Transitions in the Cardiac Lineage. Cell, 2012; DOI: 10.1016/j.cell.2012.07.035

相关阅读: