胚胎细胞的线粒体基因干预:一项备受争议的技术

2013/11/19 11:15:28 翻译 廖联明 【字体:

    最近美国食品药品监督管理局在马里兰州银泉市举行的会议中对线粒体移植在试管婴儿技术中的应用的安全性和伦理学问题举行了讨论。线粒体是含有少量DNA的细胞器。线粒体基因有缺陷的母亲将其缺陷基因传递给子女,这种基因缺陷会导致致命的发育疾病 。在美国一年就会有多达4000个新生儿受到影响。
    这项技术就是将线粒体有缺陷的女性的卵核DNA转移到移除了核DNA的卵细胞内,但卵细胞包含的健康的线粒体DNA没有移除。一旦该卵子受精,从某种意义上说,由此发育的胚胎就有三方父母,因为捐赠的线粒体DNA会随着父方和母方的核DNA而遗传下去。
    比佛顿俄勒冈健康与科学大学的发育生物学家Shoukhrat Mitalipov利用该技术在去年已培育出了人类早期胚胎,他请求FDA对该技术进行审核。当这些经处理的卵子受精后,研究者发现其中一半的受精卵的基因异常,但从其余受精卵中的38%可以提取出看似正常的胚胎干细胞株。与未经处理的卵子中获得的干细胞的成功率相似。Mitalipov在2009年应用同样的技术培育出了健康的恒河猴。现在他计划要开始人类临床试验。
    2001年,有研究者将新鲜的线粒体用于少数不孕妇女以帮助她们怀孕,随后FDA就开始将该技术看做是一种基因疗法来管理。很多媒体把相关的管理法规误认为是FDA将禁止线粒体移植而大肆宣传。FDA要求研究者申请许可证以便在临床试验中应用该方法。但是,到目前为止没有一个人或机构提出申请。FDA认为线粒体移植的安全数据不能令人信服,如应用该技术培育出的胎儿伴有X染色体缺失。
    当美国FDA在讨论卵细胞线粒体替换的优点时,由研究人员提出了另一个线粒体移植技术,该技术有更少的伦理和安全问题。
    OvaScience,马萨诸塞州剑桥的一家生物技术公司,想要通过向卵细胞内注入新鲜线粒体的方法来提高体外受精的成功率。该线粒体是从体外受精患者的前体卵细胞中获得,该细胞是马萨诸塞州,波士顿的美国东北大学的生殖生物学家Jonathan Tilly发现的。Tilly说这些前体细胞在成年女性体内可以诱导分化为成熟的卵子,这和卵子数量是女性天生就有的理论想反。Tilly的结果是有争议的,但是OvaScience计划获得前体细胞,并为常规体外受精失败的女性培育鲜活的卵子。
    该公司的第一个项目叫做“AUGMENT”,就是获取前体细胞,分离其线粒体,并将其注入到成熟卵子内,看看是否能够激活不孕妇女的卵子。前体卵细胞的线粒体DNA比卵细胞线粒体DNA含有更少的突变基因。由于OvaScience 使用的是患者本体细胞内的线粒体,所以公司希望能够避开“三亲”胚胎相关的道德问题。
    OvaScience has argued that AUGMENT involves ‘minimal manipulation’ — the same injection procedure, for example, is already used to put sperm into an egg — and therefore would not need FDA approval to be deployed in clinics. Regenerative Sciences in Broomfield, Colorado, has also argued that one of its stem-cell therapies involves ‘minimal manipulation’. The FDA challenged that idea, and its injunction on the treatment was ultimately upheld in court.
    OvaScience声称AUGMENT项目仅涉及了最小程度的干预,即类似将精子注入卵子的注射过程,因此不需要向FDA申请就可以在临床应用。在科罗拉多布鲁姆菲尔德的再生科学公司也声称它们的干细胞疗法之一涉及最小程度的体外干预。但FDA不接受这样的观点,并向法院提出公诉,最终法院判决再生科学公司败诉,支持FDA将干细胞列为新药管理的做法。
    当9月10号公司宣布FDA已经发出一封信质疑该项目是否能够免除FDA的审查时,OvaScience 投资者很担心AUGMENT也会面临相同的命运。在等待与FDA会面期间,OvaScience自愿暂停AUGMENT临床研究在美国的注册。那天公司的股价下跌了23%,至今仍未恢复。
    But analyst Jeffrey Cohen of Ladenburg Thalmann, a financial services company in Miami, Florida, says that the FDA letter has not changed his favourable assessment of OvaScience. The AUGMENT study is continuing in Europe, he notes, where the market for IVF is as much as three times larger than in the United States, and regulatory hurdles are not expected to be a barrier.
    但是佛罗里达迈阿密一家金融服务公司,莱登伯格证券公司的分析家Jeffrey Cohen说:“FDA的信并没有改变他们对OvaScience的有利评估”。在欧洲AUGMENT项目的研究仍在继续,他指出,欧洲体外受精的市场比美国大三倍。
    新泽西利文斯顿的圣巴拿巴医疗中心的辅助生殖科主任、胚胎学家Jacques Cohen说:由线粒体转移培育的胚胎出现的异常情况有可能是由于母亲潜在的生殖能力造成的而并非技术本身的问题。
    但其他的安全隐患问题也浮出了水面。9月,由德国图宾根大学的Klaus Reinhardt领导的一组进化生物学家指出:源于不同女性的线粒体与核DNA具有不兼容性,会出现胚胎异常现象。他们指出,对几十只小鼠,果蝇和其他动物进行实验发现,混合遗传背景不同个体的核DNA和线粒体DNA,动物可能会出现生长抑制,早逝,快速老化和生殖能力下降等现象。
    Mitalipov和其他科学家反驳说,那些实验大多是用近亲交配的品系做的。而人类不同遗传背景的个体自由交配,因此不会发生这些情况。伦敦的英国家医学研究所的发育遗传学家Robin Lovell-Badge说:“如果有什么区别的话,不同种族的双亲生出的孩子,以及这些孩子的后代们的适应能力比同种族双亲的后代要强。”
    加州大学戴维斯分校的干细胞生物学家Paul Knoepfler有不同的担忧:表观遗传学的影响。他说捐赠卵子的细胞质会改变核DNA上的化学修饰,从而改变基因的表达。但是 Mitalipov 认为用他的技术不会发生这种变化,因为他是在发育状况完全相同的细胞间进行遗传物质的转换。他指出,用该技术对不同遗传背景的线粒体转换培育出的猴子已健康存活了4年多,猴子的存在就是该技术安全性最好的证明。
    三月,英国人工授精与胚胎学管理局最终认为:如果对后代进行长期监测,是可以做人体试验的。英国政府现正在制定该技术的法规,英国国会曾经禁止了一切与生殖细胞变动有关的项目,国会将投票决定明年该法规是否能够实施。
    There are also ethical considerations. The HFEA said that the procedure should be considered in the same ways as a tissue donation, and that any resulting child should not have the right to know the identity of the donor of the healthy mitochondria. The FDA, unlike the HFEA, does not consider ethics, and that worries Marcy Darnovsky, executive director of the Center for Genetics and Society, an advocacy group in Berkeley, California. Her group has opposed such trials, in part because of concerns that acceptance of the technology might lead to the selection of embryos with specific traits for non-medical reasons.
    他们也考虑到了道德问题。英国人工授精与胚胎学管理局说,该程序应该与组织捐赠一样,都不应该让任何出生的孩子知道健康线粒体捐赠者的身份。FDA与 HFEA不同,FDA不考虑伦理问题,这让加州伯克利的遗传学和社会中心的执行总监Marcy Darnovsky感到担忧。他的团队反对此类实验,部分原因是担心该技术的可能会导致非医疗原因的胚胎选择。
    Mitalipov 同意任何试验都需要谨慎行事,但他说,如果他不能在美国进行试验,而英国允许的话,他会考虑去英国做。“无论在哪儿,患者都遭受着同样的问题。”

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