Sox9通过促进基因的表达控制干细胞可塑性

2015/3/24 16:26:06 本站原创 佚名 【字体:

 

干细胞能够很好地维持自身的干细胞特征。例如,从毛囊这个“家”取出的干细胞,放在培养基中使其生长,这些干细胞仍保留着它们的原始状态。这些培养的细胞一旦移植回皮肤内,结果适应性调整,它们能够再生毛囊和其他皮肤构造。目前尚不清楚这些干细胞以及人体其他部位的干细胞是如何保持产生新组织和愈合创伤的能力的,包括在一些极端的条件下。

 

最近美国洛克菲勒大学的研究发现,控制干细胞可塑性的主要因子是Sox9。在318日《自然》杂志上发表的一篇文章里,这个团队将Sox9描述为“先锋因素(pioneer factor)”,它激活了细胞中与头发毛囊中的干细胞特征相关的基因。

 

“我们发现,在头发毛囊中,Sox9为干细胞的可塑性奠定了基础。首先,Sox9为干细胞提供了所必需的调控因子,并激活他们。然后,Sox9募集了其他蛋白,并协同促进这些“干细胞”基因的表达。”这项研究的作者、伊莱恩·弗兰克教授说。“没有Sox9,这些过程就不会发生,头发毛囊中的干细胞就无法存活。“

 

Sox9是一类被称为转录因子的蛋白质。当转录因子与一个被称作增强子的DNA片段结合时,它启动了相关基因的活性。近期,科学家们确定了一段不太常见但更强大的片段:超级增强子。超级增强子是DNA的一些更长的片段,可以同时结合多个细胞特定类型的转录因子。超级增强子含有组蛋白、DNA包装蛋白,这些蛋白质含有特定的化学成分——表观基因标记,这些标记使相关基因被转录因子识别,从而被表达。

 

雷内·亚当和他的同事们利用一组与增强子的组蛋白特别相关的表观基因标记,确定了头发毛囊干细胞中的377种高性能的基因强化片段。这些超级增强子多数结合至少5个转录因子,其中包括 Sox9。然后,他们将这些干细胞的超级增强子与那些短暂存活的祖细胞进行比较,那些祖细胞已经开始分化,因此丧失了干细胞的可塑性。这两种类型的细胞的超级增强子只有32%是相同的,这表明这些片段对皮肤细胞的特性发挥了重要的作用。通过抑制与干细胞基因相关的超级增强子,这些干细胞基因被抑制,而新的超级增强子被激活,从而启动了头发生长相关的基因。

 

为了更好地理解这些动态过程,研究者选择超级增强子中的一段,将其称作“中心序列(epicenter)”,所有的干细胞转录因子都会和“中心序列”结合。然后他们将中心序列和一个每当转录因子存在时便会发出绿色荧光的基因连接起来。在小鼠中,所有的头发毛囊干细胞都发出绿光,但令人惊讶的是,当将干细胞从头发毛囊中取出放在培养基中时,绿色基因便关闭了。当他们将干细胞植入活性皮肤里时,又再次发出绿光。

 

另一条线索来自Hanseul Yang所做的实验。通过检测从培养时的干细胞中取出的新的超级增强子,他们发现这些新的超级增强子所含有的转录因子是创伤痊愈期间已知的被激活的因子。当他们利用其中一个中心序列来诱发绿色基因时,绿光是在培养基中发出的,而不是皮肤里。当他们将皮肤损伤时,然后绿光就开启了。

 

“我们发现,一些超级增强子是在自然微环境下的干细胞中被特异地激活的,而其他增强子是在受伤期间被特异地激活的,”亚当解释说。“通过改变中心序列,你可以在激活一群转录因子的同时抑制另一群转录因子,以适应不同的状态。但我们仍需要确定是什么控制着这些转变的。”

 

结果发现“元凶”就是Sox9Sox9是能同时在活体组织和培养组织上表达的唯一的转录因子。进一步的实验显示Sox9的抑制导致干细胞的死亡,证实了Sox9的重要性。当Sox9在表皮上表达时,表皮细胞能够产生头发毛囊干细胞的特性。这些能力对Sox9来说似乎是特别的,在和干细胞相关的转录因子中,Sox9处于最重要的位置。Sox9是生物学所知道的仅有的少数几个先锋因子中的其中一个,它们能够启动基因表达这种戏剧化的变化。

 

“重要的是,我们将这种先锋因子和超级增强子的动态变化相结合,在细胞特性控制上给予这些基因片段一个连环出击。在干细胞的可塑性上,Sox9似乎是激活超级增强子的最重要的转录因子,从而增强了与干细胞有关的基因的表达,”福克斯说。“这些发现在过渡状态时为干细胞选择分化和保持可塑性的方式提供了新的见解,例如干细胞在培养液中或者在修复损伤时。”

 

Journal Reference:

Rene C. Adam, Hanseul Yang, Shira Rockowitz, Samantha B. Larsen, Maria Nikolova, Daniel S. Oristian, Lisa Polak, Meelis Kadaja, Amma Asare, Deyou Zheng, Elaine Fuchs. Pioneer factors govern super-enhancer dynamics in stem cell plasticity and lineage choice. Nature, 2015; DOI: 10.1038/nature14289

Scientists pinpoint molecule that controls stem cell plasticity by boosting gene expression

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