科学家呼吁禁止改造人类生殖细胞基因的研究

2015/4/2 11:04:29 本站原创 佚名 【字体:

美国再生医学联盟的主席Edward Lanphier联合四位学者在三月十二日的Nature杂志上发表评论文章,就传闻已经有人用基因编辑技术修饰人类胚胎的DNA发表了他们的观点。他们警告说,可遗传性人类基因的修饰可造成严重的危机,而它产生的治疗价值却微乎其微。他们指出这项研究的伦理和安全性是令人担忧的。也担忧这项研究可能会对包括体细胞(非再生的细胞)上使用基因组编辑技术在内的重要研究工作产生负面影响。

4人都是基因编辑领域的专家。如费奥多•马尔诺夫是第一项基因组编辑技术——锌指核酸酶的研发者之一,现在他是加利福尼亚的加莫生物科技公司负责研发锌指核酸酶的高级研究员。其他三人则是再生医学联盟的重要成员。再生医学联盟是一个代表200多家生命科学企业、科研机构、非营利组织、患者团体以及专注于开发和商业化治疗产品的研究人员的国际性组织,包括涉及基因组编辑的治疗产品。

基因组修饰技术可能为治疗多种人类疾病提供一种强效的方法,包括艾滋病/获得性免疫缺乏综合症、血友病、镰刀状细胞贫血症以及一些癌症。目前,临床开发的不同阶段的所有的技术都是集中于修饰体细胞的遗传物质,例如T细胞(白细胞)。这些技术不是为了修饰精子或卵子。

在他们看来,利用当前的技术在人类胚胎上编辑基因组可能会对后代产生不可预知的影响。这可能使这项研究变得危险,且在伦理上无法被接受。例如,这项研究可能被开发用于非治疗性基因修饰。我们担心公众对这样的一个违反道德的研究的强烈抗议,可能会阻碍这个技术在体细胞上的应用。而体细胞的基因修饰是不会遗传给下一代的。

在这个早期阶段,科学家们应该反对修饰人类生殖细胞的DNA。如果生殖细胞系修饰确实会在某个无法治愈的疾病中给患者带来益处,那么我们才鼓励围绕着适当的研究方案展开开放性讨论。

人类体细胞的基因组编辑的目的是为了修复或消除可能导致疾病的基因突变。这个前提是,足够多的携带基因突变的细胞的修正改变,使得基因修复可以在修饰后的细胞和它们的子代中长期保留,从而可以为患者提供“一步到位”的有效的治疗。例如,锌指核酸酶是DNA结合蛋白质,可以用于诱使DNA的某一片段的双链断裂。这样的分子剪刀使研究者们能够“敲除”特定的基因,从而修复突变或者将一段新的DNA片段合并到特定的位置。Sangamo生物科技公司正在进行临床试验,以评估基因组编辑用于艾滋病(获得性免疫缺乏综合征)的“功能性治愈”的治疗效果。希望静脉注射修饰的T细胞使得患者能够不用服用抗逆转录病毒的药物。基因组编辑技术应用于乙型地中海贫血(是一种由于血红蛋白质产生不足引起的遗传性血液疾病)患者的I期临床研究计划于今年开始。

最近加入到基因组编辑技术“弹药库”的又一利器是CRISPR/Cas9,它是来自细菌的系统,利用可以识别特定的人类DNA序列的RNA分子。以RNA分子作为向导,将核酸酶和人类基因组内的相应位置匹配。CRISPR/Cas9是最简单的基因组编辑工具,因为它依赖于RNA-DNA的碱基配对,而不需要制备结合特定的DNA序列的蛋白质。

CRISPR技术显著地扩大了关于基因组编辑技术的研究。但我们无法想象这样一种情况:在人类胚胎使用基因编辑技术所获得的治疗效果会超过现有的和研发中的治疗方法。它将难以确切地控制被修饰的细胞的数量。增加所使用的核酸酶的剂量会提高突变的基因被修正的可能性,但也提高了在基因组中的其他位置产生DNA链切口的风险。在胚胎中,核酸酶不一定能同时剪切靶基因的两个等位基因,或者细胞可能在基因修饰完成之前就开始分裂,结果导致嵌合体。在动物如鼠、牛、羊和猪身上使用基因编辑的研究,表明了可能将胚胎内的基因删除或抑制,但在体内,这个简单的DNA序列修饰技术只能在一部分细胞中发挥作用。目前只能在部分细胞子进行基因剪接的质量控制,意味着在胎儿出生之前,几乎不可能知道胚胎的基因修饰的精确影响。即便那样,存在的问题可能好几年都不会浮出水面。已经建立的方法,例如标准的产前基因诊断法或者体外受精(IVF)在胚胎着床之前的胚胎遗传学分析,是具有同一疾病的基因突变的父母更好的选择。

在反对修饰人类生殖细胞系(卵子和精子细胞)的争论中,患者的安全是最重要的。如果产生了镶嵌的胚胎,那么这个胚胎的生殖细胞系可能没有携带遗传变异。但人类胚胎中CRISPR/Cas9的使用确实给予生殖细胞修饰一个可能性。从理性和伦理上的角度,该技术的应用可能是合理的,但在可以证明其安全的效果和可在多个子代中获得可从复的数据之前,还需要进行讨论。
2009年在大鼠上证明该技术可以修饰生殖细胞。但在此之前10年,出于这样的担心以及严肃的伦理因素,一些国家已经不鼓励或禁止修饰人类生殖细胞的研究。(现在,大约有40个国家不鼓励或禁止这项技术)

在允许或禁止进行人类生殖细胞的研究上,考虑到这样的研究的试验性和非治疗性,许多国家没有明确的立法规定。然而有些国家已经通过法律或者有法律效应的措施禁止了。这一共识在西欧是最明显的,西欧的22个国家中有15个国家禁止生殖细胞的修饰。尽管美国没有官方地禁止生殖细胞系修饰,但美国国家卫生研究院的重组DNA咨询委员会明确地表示,“现在不会接受修饰生殖细胞的建议”。
一般来说,想要研究基因工程体细胞的临床应用的研究人员,必须保障参与者的知情同意权。在美国,这些研究是在食品药品管理局及健康和公共服务部门的监督下进行的。对于涉及生殖细胞系的基因改造的研究,目前尚不清楚要充分地告知未来的父母哪些信息,或者哪些信息是明确的,以及当中的风险,包括子孙后代可能面临的风险。

许多反对生殖细胞系修饰的科学家的理由是,即使被准许的是明确的治疗性研究,可以使我们开始一条朝向非治疗性基因改造的道路。他们同意这些这些担心

十年前,遗传学和公共政策中心(现在位于华盛顿)聚集了来自美国和加拿大的80多名专家,共同商讨人类生殖细胞系的基因修饰所产生的科学和伦理的后果。既然已经具备了进行人类生殖细胞系工程的能力,我们强烈要求国际科学界参与这类型的对话。对话的目的是确立在短期内如何进行人类生殖细胞系的基因修饰的研究,以及在什么情况下进行(有的话),可以对人类生殖细胞系进行基因修饰。这样的讨论一定要有公众、专家和学者参与到其中。

开放的、早期讨论的一个很好的先例是2月英国政府决定使线粒体的DNA转移合法化之前讨论。这种讨论在新的科学技术出现的时候由科学家、生物伦理学家、监管部门和公众共同参与,形式有听证会、咨询会以及报告。我们不是要将卵子中有缺陷的线粒体DNA的替代者或者从女性捐赠者体内取出的具有健康DNA的胚胎同人类胚胎中的基因组编辑的应用进行比较。在线粒体转移中,其目的是通过使用整个基因组中的一个已知的、极小的片段来代替有缺陷的线粒体DNA,以预防威胁生命的疾病。

所有的讨论和未来研究的关键是,目前如何区分体细胞和生殖细胞的基因组编辑。科学界自发暂停研究可能是一个阻止人类生殖细胞系修饰的有效的方式,有助于提高公众区别这两种技术的意识。关于对生殖细胞系编辑的安全性和伦理影响的合理的担忧,不能阻碍其他疗法的临床研发,这些疗法可能治愈某些严重的使人衰弱的疾病。

Nature 519, 410–411 (26 March 2015) doi:10.1038/519410a

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