线粒体未折叠蛋白质反应(UPR)调节着造血干细胞的老化

2015/4/7 10:38:46 本站原创 佚名 【字体:

Berkeley加利福尼亚大学的科学家发现了一条对细胞老化来说至关重要的新的分子通路,并证实可以通过调节这个通路,逆转血细胞的老化。
  研究人员发现,造血干细胞修复由于不适当的线粒体(细胞的能量站)蛋白质折叠所引起的损伤的能力,对干细胞的生存和再生能力来说是很关键的。
  这个研究的成果在3月20日出版的《科学》杂志上发表。对于逆转老化的迹象的研究具有深意,老化被认为是由于细胞的应急和损伤增加而造成的一个过程。 
  “最后,当细胞无法很好地处理应急时,细胞就会凋亡,”本研究的资深作者、营养科学和毒理学系的助理教授丹妮卡•陈说。“我们发现,通过降低小鼠的造血干细胞中的线粒体的活性,我们能够增强小鼠应付细胞应急的能力,从而增加老化的血细胞的活力。这证实了这条通路在老化过程中的重要意义。
  线粒体拥有大量的蛋白质,这些蛋白质需要通过适当地折叠才能准确地发挥作用。当蛋白质的折叠出错时,线粒体的未折叠反应(mitochondrial unfolded-protein response或UPRmt)就会启动,促进特定的蛋白质的产生,以修正或者移除错误折叠的蛋白质。
  丹妮卡•陈的实验室在研究一种叫做sirtuin的去乙酰化酶的蛋白质时,偶然发现了未折叠蛋白质反应对造血干细胞老化的重要性,越来越多的人认为sirtuin是应急耐受的调节蛋白质。
  研究人员注意到,增加某种类型的sirtuin—SIRT7的含量有助于细胞调节线粒体的错误折叠蛋白质所致的应急。特别地,SIRT7的含量随着年龄的增长而减少。
  关于未折叠蛋白质反应的通路的研究仍很少,但是在蛔虫的研究中表明,当线粒体的数量爆炸性增长时,未折叠蛋白质反应就会增强。

丹妮卡•陈注意到,成年人干细胞正常情况下是静止的,这种待命状态下线粒体的活性很低。仅在当需要再生组织时,它们才会被激活,此时线粒体的活性增加,干细胞增殖和分化。然而,当蛋白质错误折叠的问题出现时,细胞的快速增长会带来更多的危害。
  “我们从年老的小鼠体内分离出造血干细胞后发现,当我们增加SIRT7的含量时,我们能够降低线粒体的蛋白质折叠所致应急,”陈说。“接着,当我们将造血干细胞移植回小鼠体内时,发现SIRT7能够改善造血干细胞的再生能力。”
  新的研究发现,SIRT7缺乏的造血干细胞增殖得更快。研究人员发现,干细胞生长速度加快的原因是蛋白质产量的增加和线粒体活性的提高。使干细胞的生长速度减慢是使细胞有足够的时间从压力中恢复过来的至关重要的一步。陈将其比作是,在高速公路上由于车祸或汽车抛锚而使交通阻塞。“你可以通过疏散所有受阻的车辆来解决交通阻塞的问题,但你也可以阻止更多的车辆进入这条高速公路,”她说。“ 当出现线粒体蛋白质折叠的问题时,就意味着线粒体中出现了交通阻塞。你可以控制产生更多的蛋白质及阻止它们进入线粒体中,以减少线粒体阻塞。”
  在这项研究之前,尚清楚是哪个应急信号调节着干细胞进入和离开静息状态,也不清楚这与老化期间的组织再生有何联系。“确定这条线粒体通道在造血干细胞中的作用,使我们获知一个可以控制老化过程的新靶点”陈说。

Journal Reference: 
M. Mohrin, J. Shin, Y. Liu, K. Brown, H. Luo, Y. Xi, C. M. Haynes, D. Chen. A mitochondrial UPR-mediated metabolic checkpoint regulates hematopoietic stem cell aging. Science, 2015; 347 (6228): 1374 DOI: 10.1126/science.aaa2361

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