干细胞疾病模型阐明了骨肿瘤的诱发因素

2015/4/15 15:04:30 本站原创 佚名 【字体:

尽管医疗技术进步了,但这40年来,骨肿瘤的生存率还未曾得以改善。美国西奈山医院的研究人员利用诱导性多功能干细胞(iPSCs),阐明了p53抗癌基因如何在突变后转变为骨肿瘤癌基因的机制。
  在《细胞》期刊上发表的研究以iPSC为研究对象。iPSC是2006年被发现的。iPSC技术使研究人员能够诱导成熟(完全分化)的体细胞(例如皮肤细胞)变得和胚胎干细胞一样。当需要时,iPSC(iPSCs)可再次被诱导转变为分化的细胞,例如心肌细胞、神经细胞以及骨细胞等。
  虽然大部分研究试图利用iPSC来代替被由于疾病而功能下降细胞,但西奈山医院的新研究致力于确定iPSC能否在培养皿中作为遗传性疾病的一个精确模型。当这个模型与患者的疾病相匹配时,iPSC和它们产生的靶细胞可用于预知这个患者的预后情况,以及预知某种药物是否会对其产生疗效。
  在此项研究中,将从患者身上获取的皮肤细胞转化为iPSC,然后将其分化为成骨细胞。这种新型骨肿瘤模型比原来利用遗传突变所致小鼠或细胞骨肿瘤模型更加精确,更有利于研究。
   “我们的研究是第一个利用iPSC作为癌症模型的基础的研究之一,”第一作者Dung-Fang Lee博士说,他是西奈山伊坎医学院发育和再生生物部的博士后,“当将这个模型与罕见遗传学疾病结合时,首次揭示了在大多数情况下蛋白质是如何抑制肿瘤的生长,当遗传变异导致p53基因在错误的位置形成太多时,p53基因反而会引起骨肿瘤。
  西奈山医院疾病模型研究是立基于人类基因始终是随机变化着的事实。作为进化的一部分,一些编码变化或基因突变有些是无关要紧的,也有些会带来好处,但有些会导致疾病。除了导致癌症风险的某些遗传性变异外,在人类衰老过程中,基因组错误的随机组合、体细胞积累的DNA变化也具有促发癌症的风险。
  此研究主要集中于可导致一种罕见遗传性疾病——弗美尼你综合征(LFS)的遗传学途径,弗美尼你综合征受累家族携带着多种高风险的癌症。骨肉瘤(骨肿瘤)是弗美尼你综合症的一种常见癌症类型。
  重要的是,大约70%的弗美尼综合征家族的TP53基因发生了突变。骨肉瘤的常见形式是体细胞抗遗传性变异引起的,当基因突变干扰它的功能时,以往的研究表明非遗传的体细胞突变可干扰p53基因功能。
  将突变iPSC与弗美尼患者的p53基因突变引起的骨肿瘤进行比较,这个研究团队首次揭示了弗美尼综合征的骨肿瘤是p53基因过度活跃的结果。成骨细胞上过表达的p53基因抑制了H19基因的表达以及一个相关的蛋白质核心蛋白质聚糖decorin的合成,而H19和decorin具有促进干细胞的成熟、分化成正常的成骨细胞的功能。
  细胞无法分化使得它们容易受到可导致癌症的基因突变的损害,因为更多的“多功能性”意味着肿瘤细胞有快速的、异常生长的倾向。骨肉瘤的一个悲剧性特点是,由于成骨细胞癌变,骨成长的速度过快、骨结构异常,最终导致年轻患者发生意外骨折,并往往由此被诊断出晚期骨肉瘤。
  这个研团队发现H19基因可能控制着调整细胞生长和生长抑制之间的平衡的相关基因网络。Decorin是一种构成结缔组织如骨组织的部分的蛋白质,但也具有信号蛋白的作用,与生长因子交互作用以降低细胞分裂和增殖的速度。它可被过表达的p53基因关闭。
   “我们的实验表明了p53基因过表达会抑制H19基因的表达。如果能够恢复H19基因的表达,从而能够恢复成骨细胞的“保护性分化”,以抑制骨肿瘤早期生长的事件”。随着现在H19基因和p53基因被确定为将来药物的潜在靶标,这项研究对弗美尼综合征相关的骨肉瘤将来的治疗或预防方法有启示,并可能用于有p53基因突变所致的各种形式的骨肿瘤。

Journal Reference:
Dung-Fang Lee, Jie Su, Huen Suk Kim, Betty Chang, Dmitri Papatsenko, Ruiying Zhao, Ye Yuan, Julian Gingold, Weiya Xia, Henia Darr, Razmik Mirzayans, Mien-Chie Hung, Christoph Schaniel, Ihor R. Lemischka. Modeling Familial Cancer with Induced Pluripotent Stem Cells. Cell, 2015; 161 (2): 240 DOI: 10.1016/j.cell.2015.02.045

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