可诱导性caspase-9自杀基因修饰的异体T细胞

2015/5/21 10:17:55 本站原创 佚名 【字体:

休斯顿卫理公会贝勒医学院细胞和基因治疗中心和德克萨斯州儿童医院的研究人员发现,通过调控基因修饰的T细胞可以安全地控制半相合造血干细胞移植后产生的严重的、往往可致命的副作用。由于半相合造血干细胞移植前的诱导治疗对免疫系统的抑制作用(因为干细胞HLA只有一半是匹配的),移植细胞可攻击患者的组织,导致移植物抗宿主病(GVHD)。在最近发表的文章中,研究者展现了单剂量没有活性的化合物如何激活靶基因(可诱导性 caspase 9),从而清除输入的异体T细胞,控制GVHD的所有症状而不损伤植入体内的T细胞的抗感染能力。
  为了检验在保持抗病毒和抗感染能力的情况下,通过小分子对T细胞的调控能消除输入的同种异体T细胞导致 的GVHD,作者在12名单倍体相合造血干细胞移植(haplo-HSCT) 患者体内注射半相合异体T细胞,并且逐步增大剂量。这些基因修饰的T细胞(iC9-T细胞)可表达出可诱导性caspase 9自杀基因。作者在观察iC9-T cells是否能够产生免疫重建的同时,也观察了注射诱导二聚体(CID)化合物(AP1903/Rimiducid)是否能够控制iC9-T导致的GVHD。
  来自异体的可诱导性caspase 9T淋巴细胞的输入量大于104/kg的所有患者都对5种主要的致病病毒作出了快速的免疫反应,同时也抑制了活动性病毒感染。4个患者给予单剂量AP1903(即CID)后循环性 CD3+CD19+ T细胞在30分钟内消除了85%~95%,且在90天内没有复发GVHD。其中一名注射了AP1903 的患者身上的与移植物抗宿主病相关的细胞因子释放综合征的症状和体征(先天性风疹综合征高热、高水平的促炎细胞因子和皮疹)在2小时内消失。一个患有水痘带状疱疹病毒脑膜炎和急性移植物抗宿主病的病人的脑脊液中含有可诱导性caspase 9T细胞,但在注射AP1903后其含量降低了90%以上。特别地,病毒特异性T细胞甚至在注射AP1903后又恢复活性,并继续发挥抗感染作用。因此,异体可诱导性caspase 9T细胞的输入可使患者重新获得移植后的免疫力,注射AP1903可以清除外周血液和脑脊液中的可诱导性caspase 9T细胞,引起移植物抗宿主病和先天性风疹综合征的症状的快速消失。因此,本方法可快速而有效地控制基因修饰的T淋巴细胞输入后所产生的不良反应。
  本研究相关的化学物以及它激活的诱导性caspase 9自杀基因目前由Bellicum制药公司开发。
 

Journal Reference:
Xiaoou Zhou, et al. Inducible caspase-9 suicide gene controls adverse effects from alloreplete T cells after haploidentical stem cell transplantation. Blood, May 2015 DOI: 10.1182/blood-2015-02-628354

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